Estudo identifica 36 genes associados a TOC e transtornos crônicos de tiques
Estudo com 3.964 pessoas identifica 36 genes associados ao TOC e a transtornos crônicos de tiques, incluindo a síndrome de Tourette.
Genes associados a TOC – Uma pesquisa internacional ampliou de quatro para 36 o número de genes classificados como de alta confiança para o transtorno obsessivo compulsivo, conhecido pela sigla TOC, e para os transtornos crônicos de tiques, grupo que inclui a síndrome de Tourette. O estudo foi publicado em 1º de setembro de 2026 na revista científica Nature Neuroscience.
Os pesquisadores analisaram dados de sequenciamento do exoma de 3.964 pessoas diagnosticadas com TOC, transtornos crônicos de tiques ou as duas condições. A investigação identificou uma concentração acima do esperado de variantes genéticas raras capazes de alterar o funcionamento das proteínas.
O resultado amplia o conhecimento sobre a base biológica dessas condições e indica que parte do risco genético pode ser compartilhada. Alguns dos genes identificados também aparecem em pesquisas sobre autismo, deficiência intelectual, atraso do desenvolvimento e esquizofrenia.
Essa sobreposição não significa que TOC, síndrome de Tourette e autismo sejam a mesma condição. Também não permite prever, apenas com um exame genético, qual diagnóstico uma pessoa possui ou desenvolverá. Os resultados mostram que alterações em determinados genes podem participar de processos biológicos relevantes para diferentes condições do neurodesenvolvimento.
A pesquisa permanece em uma etapa de ciência básica. Os 36 genes poderão orientar estudos sobre mecanismos celulares, circuitos cerebrais e possíveis alvos terapêuticos, mas ainda não existe tratamento criado a partir desses resultados.
genes associados a TOC. Pesquisa amplia de quatro para 36 os genes de alta confiança
Antes do novo estudo, somente quatro genes haviam alcançado os critérios estatísticos utilizados pelos pesquisadores para serem classificados como genes de alta confiança relacionados ao TOC ou aos transtornos crônicos de tiques.
Na análise separada das condições, os cientistas identificaram 12 genes de alta confiança relacionados ao TOC e dez relacionados aos transtornos crônicos de tiques. Quando os dados dos dois grupos foram reunidos, 34 genes atingiram o limite estatístico estabelecido para a categoria de alta confiança.
Considerando os resultados das análises separadas e combinadas, o número total chegou a 36 genes associados a uma ou às duas condições.
A expressão alta confiança não significa que cada gene esteja definitivamente ligado a todos os casos de TOC ou de tiques. Ela indica que a associação encontrada superou um limite estatístico definido previamente pelos pesquisadores.
O estudo utilizou uma taxa de falsas descobertas inferior a 0,1. Esse critério procura controlar a proporção esperada de associações incorretas dentro do conjunto de resultados considerados relevantes. Mesmo com esse controle, os genes precisarão ser examinados em outras amostras e por meio de estudos funcionais.
Como o sequenciamento do exoma foi utilizado
O estudo empregou o sequenciamento completo do exoma. O exoma corresponde às regiões do DNA que contêm instruções para a produção de proteínas. Embora represente apenas uma parte do genoma humano, concentra muitas das variantes capazes de provocar alterações diretas na estrutura ou no funcionamento das proteínas.
A amostra reuniu 3.964 pessoas com TOC, transtornos crônicos de tiques ou ambas as condições. Desse total, 2.418 participaram em grupos formados pela pessoa diagnosticada e por seus dois pais biológicos. Esses grupos são chamados de trios.
Os pesquisadores também analisaram 1.546 participantes sem dados genéticos dos pais, chamados de casos isolados no desenho do estudo. Para comparação, foram utilizados 1.734 trios de controle.
A presença dos pais permite identificar variantes de novo. Essas alterações aparecem na pessoa diagnosticada, mas não são encontradas no DNA do pai ou da mãe. Elas podem surgir durante a formação das células reprodutivas ou nas primeiras etapas do desenvolvimento embrionário.
Além das variantes de novo, os pesquisadores examinaram alterações raras transmitidas pelos pais e variantes encontradas nos participantes sem informações genéticas familiares.
Todos os dados foram processados por um procedimento unificado de análise e controle de qualidade. Os pesquisadores também restringiram a investigação às regiões codificadoras com qualidade suficiente em todas as fontes de dados, reduzindo o risco de diferenças técnicas entre os grupos.
Estudo procurou alterações capazes de afetar proteínas
Nem toda diferença genética provoca uma consequência biológica relevante. Algumas variantes não alteram a proteína produzida. Outras podem modificar apenas uma pequena parte de sua estrutura, sem efeito perceptível.
O estudo concentrou atenção em variantes raras com maior probabilidade de prejudicar proteínas. Entre elas estavam alterações que interrompem a produção de uma proteína, mudam a leitura do DNA ou afetam regiões importantes para o processamento das instruções genéticas.
Os cientistas também analisaram variantes que trocam um componente da proteína por outro e foram classificadas por programas computacionais como provavelmente prejudiciais.
Variantes sinônimas, que não alteram a sequência final da proteína, foram utilizadas como controle. Essa estratégia ajudou a avaliar se o aumento observado nos casos estava realmente concentrado nas classes de alterações com maior probabilidade de produzir consequências funcionais.
Os resultados mostraram excesso de variantes de novo e raras consideradas prejudiciais entre pessoas com TOC e transtornos crônicos de tiques. A partir dessa diferença, os pesquisadores calcularam quais genes reuniam evidências estatísticas suficientes para serem classificados como associados ao risco.
O que significa um gene de grande efeito
O artigo descreve os genes encontrados como associados a efeitos elevados sobre o risco. Essa formulação pode ser interpretada de maneira incorreta quando é retirada do contexto.
Um efeito genético elevado não significa que todas as pessoas com uma variante desenvolverão TOC ou síndrome de Tourette. Também não significa que esses genes expliquem a maioria dos casos existentes.
Os pesquisadores estimaram que variantes raras consideradas patogênicas estavam presentes em aproximadamente 3% a 8% das pessoas afetadas incluídas na amostra. Portanto, mesmo dentro do estudo, a maior parte dos participantes não apresentava uma dessas alterações específicas.
A média da razão de chances calculada para as variantes chegou a 57. Esse número indica uma associação estatística elevada entre determinadas alterações raras e os diagnósticos estudados. Ele não deve ser convertido diretamente em uma probabilidade individual de desenvolver uma condição.
O risco absoluto depende de diversos fatores, incluindo a frequência da variante, o restante do genoma, o desenvolvimento da pessoa e possíveis influências ambientais. Uma variante rara pode produzir um aumento proporcional elevado e, ainda assim, estar presente em uma parcela pequena da população.
Essa diferença entre tamanho do efeito e frequência é central para compreender o estudo. Os genes identificados podem ter grande utilidade para pesquisas sobre mecanismos biológicos, mesmo que não expliquem a maioria dos diagnósticos.
TOC e transtornos de tiques apresentam sobreposição
O TOC é caracterizado por pensamentos, imagens ou impulsos intrusivos e indesejados, chamados de obsessões, e por comportamentos ou atos mentais repetitivos, conhecidos como compulsões. Esses comportamentos costumam ser realizados como tentativa de aliviar o sofrimento relacionado às obsessões.
Os transtornos crônicos de tiques envolvem movimentos ou vocalizações recorrentes e persistentes. A síndrome de Tourette é diagnosticada quando a pessoa apresenta tiques motores e vocais dentro dos critérios clínicos aplicáveis.
Embora tenham manifestações diferentes, TOC e transtornos de tiques aparecem juntos com frequência. Segundo o artigo, cerca de metade das pessoas com transtornos crônicos de tiques apresenta sintomas obsessivos compulsivos. Entre pessoas com TOC, aproximadamente 20% a 30% possuem histórico de tiques.
Estudos anteriores já indicavam que as condições compartilham parte de sua herdabilidade e podem envolver alterações em circuitos cerebrais relacionados ao controle de comportamentos, hábitos, movimentos e respostas a estímulos.
A nova pesquisa acrescenta evidências genéticas a essa relação. Os resultados sugerem que alguns genes podem elevar o risco das duas condições, enquanto outros apresentam associação mais específica com TOC ou transtornos de tiques.
Esse padrão pode ajudar pesquisadores a compreender por que algumas pessoas apresentam somente sintomas obsessivos compulsivos, outras possuem apenas tiques persistentes e uma parcela desenvolve as duas condições.
Genes relacionados ao TOC também aparecem em estudos sobre autismo
A equipe comparou os genes identificados com conjuntos associados a outras condições, incluindo transtorno do espectro autista, deficiência intelectual, atraso do desenvolvimento e esquizofrenia.
Os pesquisadores encontraram uma sobreposição estatisticamente significativa entre os genes ligados ao TOC e aos transtornos de tiques e aqueles identificados em estudos anteriores sobre essas condições. A mesma relação não foi encontrada quando os cientistas utilizaram genes associados a cardiopatias congênitas como grupo de comparação.
Entre os genes confirmados no estudo está o CHD8, conhecido por sua participação em processos de regulação genética e por aparecer em pesquisas sobre autismo. A presença do mesmo gene em estudos diferentes sugere que uma alteração em certos processos do desenvolvimento cerebral pode produzir resultados clínicos variados.
Isso não permite afirmar que uma pessoa com TOC possui autismo ou que uma pessoa autista desenvolverá TOC ou síndrome de Tourette. Genes podem contribuir para mais de uma característica e interagir com outras variantes de formas diferentes.
A associação também não significa que exista um único grupo genético responsável por todas essas condições. O próprio estudo encontrou genes compartilhados e genes aparentemente mais específicos. Os pesquisadores consideram que novas amostras serão necessárias para separar com maior precisão os riscos comuns daqueles predominantemente associados ao TOC ou aos tiques.
A sobreposição pode ajudar a explicar a presença de condições associadas em algumas pessoas. Porém, ela não substitui a avaliação clínica individual e não permite reunir diagnósticos diferentes em uma única categoria.
Quais áreas do cérebro apareceram na análise
Depois de identificar os genes, os pesquisadores investigaram quando e onde eles costumam ser expressos. Expressão genética é o processo pelo qual as informações de um gene são utilizadas pelas células para produzir moléculas, principalmente proteínas.
A equipe utilizou bancos de dados com informações sobre a atividade dos genes em tecidos humanos e em diferentes períodos do desenvolvimento. Os resultados apontaram aumento da expressão dos genes de risco no cerebelo depois do nascimento.
Também foram observados sinais no córtex cerebral e no estriado, tanto em períodos anteriores ao nascimento quanto em etapas posteriores. O estudo encontrou ainda uma concentração em determinados neurônios excitatórios de projeção.
O cerebelo é tradicionalmente associado à coordenação motora, mas pesquisas mais recentes também investigam sua participação em cognição, comportamento e regulação emocional. O estriado integra circuitos relacionados ao movimento, à formação de hábitos, à tomada de decisões e ao processamento de recompensas.
Os resultados não demonstram que uma única região cerebral seja responsável pelo TOC ou pelos transtornos de tiques. Eles indicam locais e períodos do desenvolvimento que podem merecer atenção em pesquisas futuras.
A análise também mostrou que os genes identificados apresentam conexões funcionais acima do esperado. Isso sugere que, embora tenham funções individuais diferentes, parte deles pode atuar em processos celulares relacionados.
Alguns genes também aparecem em estudos de variantes comuns
A pesquisa se concentrou principalmente em variantes raras com potencial de grande efeito. Os autores também compararam os resultados com estudos de associação do genoma completo, que costumam procurar variantes comuns de pequeno efeito em grandes populações.
Quatro genes apareceram nos dois tipos de análise: BRWD1, CELSR3, QRICH1 e SYNE1. Essa coincidência foi maior do que seria esperado pelo acaso.
A presença de um gene tanto em análises de variantes raras quanto em estudos de variantes comuns reforça a possibilidade de participação em mecanismos ligados ao risco. Ainda assim, diferentes alterações dentro do mesmo gene podem produzir efeitos diferentes.
As variantes comuns, individualmente, costumam alterar o risco de maneira pequena. Quando combinadas em grande número, podem contribuir de forma relevante para a suscetibilidade. As variantes raras investigadas no novo artigo são menos frequentes, mas podem ter efeitos estatísticos maiores.
Essas duas formas de influência genética não são concorrentes. Elas representam partes diferentes da arquitetura biológica do TOC e dos transtornos de tiques.
Descoberta não cria um teste genético para TOC ou Tourette
O estudo não apresenta um teste capaz de diagnosticar TOC, síndrome de Tourette ou outro transtorno de tiques. O diagnóstico dessas condições continua sendo clínico, baseado nos sintomas, na duração, na intensidade e no impacto sobre a vida cotidiana.
A presença de uma variante em um dos genes identificados não determina, isoladamente, que a pessoa tenha ou desenvolverá um transtorno. Da mesma forma, a ausência dessas variantes não exclui um diagnóstico.
A maior parte das pessoas da amostra não possuía as alterações raras classificadas como responsáveis por parte do risco. Isso mostra que outros fatores genéticos e não genéticos permanecem envolvidos.
Também não seria adequado utilizar os resultados para testes preditivos em crianças ou adultos fora de um contexto de pesquisa. O significado de uma variante depende de sua localização, de seu efeito sobre a proteína e de sua interação com outros elementos biológicos.
Mesmo quando uma alteração é classificada como prejudicial, podem existir diferenças na forma como ela se manifesta. Algumas pessoas podem apresentar sintomas intensos, enquanto outras com alterações semelhantes podem ter manifestações diferentes ou nenhum diagnóstico.
Estudo ainda não representa tratamento ou cura
A identificação de genes pode contribuir para o desenvolvimento de tratamentos no futuro porque ajuda a selecionar processos celulares e proteínas que merecem ser estudados. Esse caminho, contudo, exige várias etapas.
Primeiro, os pesquisadores precisam compreender como cada alteração afeta a produção ou o funcionamento das proteínas. Depois, será necessário avaliar como essas mudanças interferem no desenvolvimento e na atividade dos circuitos cerebrais.
Essas hipóteses podem ser examinadas em células cultivadas, modelos animais e sistemas experimentais derivados de células humanas. Somente depois de evidências consistentes seria possível avaliar substâncias ou intervenções capazes de modificar o processo identificado.
Mesmo que um alvo terapêutico seja considerado promissor, os testes de segurança e eficácia podem levar anos. Muitos resultados obtidos em laboratório não se transformam em medicamentos utilizáveis.
O artigo afirma que os genes identificados oferecem informações sobre os mecanismos das condições e podem indicar futuros alvos terapêuticos. Essa possibilidade é uma perspectiva de pesquisa, não uma demonstração de benefício clínico.
Os tratamentos atualmente utilizados para TOC e transtornos de tiques não devem ser interrompidos ou modificados com base nesse estudo. Decisões clínicas continuam dependendo da avaliação de profissionais de saúde e das evidências disponíveis para cada intervenção.
Limitações ajudam a dimensionar o resultado
Embora a amostra represente um avanço em relação aos estudos anteriores, 3.964 participantes ainda constituem um grupo relativamente limitado para pesquisas genéticas complexas. Amostras maiores poderão confirmar associações e identificar outros genes.
As análises de participantes sem dados dos pais foram restritas a pessoas de ancestralidade europeia. Essa característica reduz a capacidade de generalizar todos os resultados para populações geneticamente mais diversas.
A pesquisa também examinou principalmente variantes raras em regiões codificadoras. Não foram incluídas de forma abrangente alterações em regiões não codificadoras, DNA mitocondrial ou determinados tipos de variação estrutural, como algumas alterações no número de cópias de segmentos do DNA.
O sequenciamento do exoma oferece uma visão importante, mas incompleta, do genoma. Estudos futuros poderão integrar sequenciamento genômico completo, dados sobre expressão genética, informações clínicas detalhadas e análises celulares.
Também será necessário investigar se variantes específicas estão relacionadas à idade de início, à intensidade dos sintomas, à presença conjunta de TOC e tiques ou à resposta aos tratamentos existentes.
Pesquisa abre novas frentes para compreender TOC e Tourette
A ampliação de quatro para 36 genes de alta confiança representa um avanço relevante para a genética do TOC e dos transtornos crônicos de tiques. O resultado fornece um conjunto mais amplo de candidatos para pesquisas sobre proteínas, redes celulares e desenvolvimento cerebral.
O estudo também reforça que condições clínicas diferentes podem compartilhar parte de sua base genética sem se tornarem equivalentes. A sobreposição com autismo e outros transtornos do neurodesenvolvimento indica processos biológicos comuns, mas cada diagnóstico continua possuindo critérios e características próprios.
A principal contribuição da pesquisa está na criação de hipóteses mais específicas. Em vez de procurar alterações genéticas em todo o genoma sem uma direção definida, cientistas passam a contar com genes e redes prioritárias para experimentos.
Ainda há uma distância considerável entre identificar uma associação e criar uma intervenção. Os resultados precisam ser confirmados em populações diversas, examinados em modelos funcionais e relacionados de maneira mais precisa às manifestações clínicas.
Por enquanto, a descoberta não muda a forma como TOC, síndrome de Tourette ou transtornos crônicos de tiques são diagnosticados e tratados. Ela oferece uma base mais detalhada para entender por que essas condições podem aparecer juntas e quais mecanismos poderão ser investigados nos próximos anos.
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